Résumé :
Le lymphœdème primaire (PL), caractérisé par un gonflement des tissus, une accumulation de graisse et une fibrose, résulte de défauts des vaisseaux lymphatiques ou des valves, dus à des mutations dans des gènes impliqués dans le développement, la maturation et le fonctionnement du système vasculaire lymphatique. Des variants pathogènes dans divers gènes ont été identifiés dans environ 30 % des cas de PL.
En analysant une cohorte de 755 individus atteints de PL, nous avons identifié deux variants faux-sens et un variant tronquant du gène TIE1 (tyrosine kinase avec domaines immunoglobuline et facteur de croissance épidermique 1), tous prédits pathogènes par des algorithmes bioinformatiques. Le récepteur TIE1, en complexe avec TIE2, se lie aux angiopoïétines pour réguler la formation et le remodelage des vaisseaux sanguins et lymphatiques.
Le mutant à codon stop prématuré codait un fragment extracellulaire tronqué et inactif de TIE1 avec une stabilité de l’ARNm diminuée, tandis que les substitutions d’acides aminés entraînaient une activité réduite de signalisation de TIE1. En reproduisant les deux variants faux-sens dans le gène Tie1 de souris via CRISPR/Cas9, nous avons montré que les deux provoquent un œdème et sont létaux chez les souris homozygotes.
Ainsi, nos résultats indiquent que les variants perte-de-fonction de TIE1 peuvent causer une dysfonction lymphatique chez l’humain. En complément de nos travaux précédents montrant que les mutations perte-de-fonction de ANGPT2 peuvent également provoquer un PL, ces résultats soulignent le rôle crucial de la voie ANGPT2/TIE1 dans le fonctionnement lymphatique.