Résumé :
Les anomalies du développement ou du fonctionnement du système lymphatique sont responsables du lymphœdème primaire (PL). Le PL est une maladie chronique invalidante, causée par une accumulation accrue de liquide interstitiel, favorisant l’inflammation, les infections et la fibrose. Il n’existe pas de traitement curatif, seulement des prises en charge symptomatiques. Trente-deux gènes ou loci ont été associés au PL, et 22 autres sont suspectés, dont le gène codant pour le Hepatocyte Growth Factor (HGF).
Nous avons recherché des variants du gène HGF chez 770 patients index issus de la cohorte bruxelloise de PL. Nous avons identifié dix variants prédits comme responsables d’une perte de fonction d’HGF (six non-sens, deux décalages du cadre de lecture et deux variants affectant les sites d’épissage ; soit 1,3 % de la cohorte), ainsi que 14 variants faux-sens prédits comme pathogènes dans 17 familles (2,21 %). Nous avons étudié la co-segregation familiale, la stabilité de l’ARNm pour les variants non-sens, ainsi que les effets fonctionnels in vitro des variants faux-sens.
L’analyse de l’ARNm à partir des cellules de patients a montré une dégradation de l’allèle muté portant un variant non-sens. Une diminution de la sécrétion protéique a été observée pour neuf des 14 variants faux-sens exprimés dans des cellules COS-7. La stimulation de cellules endothéliales lymphatiques par les protéines HGF mutées a entraîné une activation réduite des cibles en aval AKT et ERK1/2 pour trois d’entre elles. Cliniquement, le PL associé à HGF était hétérogène, mais majoritairement bilatéral des membres inférieurs, avec un début variant de l’enfance à l’âge adulte.
Enfin, une étude d’agrégation dans une seconde cohorte indépendante a confirmé que les variants rares probablement pathogènes de HGF expliquent environ 2 % des PL. Ainsi, la signalisation HGF semble essentielle au développement et/ou au maintien du système lymphatique chez l’humain, et HGF devrait être inclus dans les analyses génétiques diagnostiques du PL.