Résumé :
Des anomalies du développement et de la fonction du système lymphatique sont responsables du lymphœdème primaire (LP). Le LP est une maladie chronique invalidante causée par une accumulation accrue de liquide interstitiel, prédisposant à l’inflammation, aux infections et à la fibrose. Il n’existe pas de traitement curatif ; seule une prise en charge symptomatique est disponible. Trente-deux gènes ou loci ont été associés au LP, et 22 autres sont suspectés, dont le gène du facteur de croissance hépatocytaire (Hepatocyte Growth Factor, HGF).
Nous avons recherché des variants de HGF chez 770 patients index issus de la cohorte bruxelloise de LP. Nous avons identifié dix variants prédits comme entraînant une perte de fonction de HGF (six non-sens, deux décalages du cadre de lecture et deux altérations de sites d’épissage ; soit 1,3 % de la cohorte), ainsi que 14 variants faux-sens prédits comme pathogènes dans 17 familles (2,21 %). Nous avons étudié la co-ségrégation familiale, la stabilité de l’ARNm pour les variants non-sens et les effets fonctionnels in vitro des variants faux-sens. L’analyse de l’ARNm de cellules de patients a révélé une dégradation de l’allèle mutant non-sens. Une diminution de la sécrétion protéique a été détectée pour neuf des 14 variants faux-sens exprimés dans des cellules COS-7. La stimulation de cellules endothéliales lymphatiques par ces 14 protéines HGF variantes a entraîné, pour trois d’entre elles, une diminution de l’activation des cibles en aval AKT et ERK1/2.
Sur le plan clinique, le LP associé à HGF présentait une grande diversité phénotypique, mais touchait majoritairement de façon bilatérale les membres inférieurs, avec un âge de début variant de la petite enfance à l’âge adulte. Enfin, une étude d’agrégation dans une seconde cohorte indépendante a confirmé que des variants rares probablement pathogènes de HGF expliquent environ 2 % des cas de LP. Ainsi, la signalisation HGF semble essentielle au développement et/ou au maintien du système lymphatique chez l’être humain, et HGF devrait être inclus dans les panels génétiques diagnostiques du LP.