Résumé :
Le lymphœdème primaire (LP), caractérisé par un gonflement tissulaire, une accumulation graisseuse et une fibrose, résulte d’anomalies des vaisseaux ou des valves lymphatiques causées par des mutations dans des gènes impliqués dans le développement, la maturation et la fonction du système vasculaire lymphatique. Des variants pathogènes dans différents gènes ont été identifiés dans environ 30 % des cas de LP.
Par le criblage d’une cohorte de 755 individus atteints de LP, nous avons identifié deux variants faux-sens de TIE1 (tyrosine kinase with immunoglobulin- and epidermal growth factor-like domains 1) et un variant tronquant, tous prédits comme pathogènes par des algorithmes bioinformatiques. Le récepteur TIE1, en complexe avec TIE2, lie les angiopoïétines pour réguler la formation et le remodelage des vaisseaux sanguins et lymphatiques.
Le mutant comportant un codon stop prématuré produisait un fragment extracellulaire tronqué et inactif de TIE1, associé à une diminution de la stabilité de l’ARNm, tandis que les substitutions d’acides aminés entraînaient une réduction de l’activité de signalisation de TIE1. En reproduisant les deux variants faux-sens dans le gène Tie1 murin par CRISPR/Cas9, nous avons montré qu’ils provoquent un œdème et sont létaux chez les souris homozygotes.
Ainsi, nos résultats indiquent que des variants perte de fonction de TIE1 peuvent entraîner un dysfonctionnement lymphatique chez les patients. En lien avec notre démonstration antérieure que des mutations perte de fonction d’ANGPT2 peuvent également provoquer un LP, ces résultats soulignent le rôle essentiel de la voie ANGPT2/TIE1 dans la fonction lymphatique.